《Frontier inOncology》2018年10月2日在线发表加拿大蒙特利尔的Centre Hospitalier de l'Université de Montréal的Giuseppina Laura Masucci撰写的综述《大分割放射治疗大型脑转移瘤Hypofractionated RadiationTherapy for Large Brain Metastases》。(doi:10.3389/fonc.2018.00379)单次分割的放射外科(SRS)治疗是一种有效且被公认的替代全脑放疗治疗脑转移瘤的方法。然而,特别是在在治疗直径较大的肿瘤中,进行单次分割治疗中使用高剂量,有发生急性和晚期副作用的可能性,以及受到周围危及器官的剂量限制,放射外科并不总能得到实施。大分割放射治疗通过在每次分割时使用高剂量向病人提供放射治疗,可以在保持对病灶的良好局部控制的同时,减少不良副反应事件发生。然而,目前还没有确定最佳的剂量分割。这篇综述为支持使用大分割放射治疗大型脑转移瘤提供了可采纳的证据和理论基础。脑转移瘤(BM)常见发生于肿瘤患者。大型脑转移瘤是指根据直径和体积而归类的,即大型脑转移瘤是指所测量的病灶直径≥2或≥3厘米或≥4立方厘米。这些肿瘤的最佳治疗方法尚未确定。已有提出将手术联合术后放疗瘤床残腔,或手术联合全脑放疗(WBRT),或单独放射外科治疗(SRS),或大分割放射治疗(HFRT)作为解决肿瘤的治疗方法。然而,大型脑转移瘤的局部控制(LC)率已知不如那些较小直径的脑转移瘤。在可能的情况下,应考虑手术,联合术后放疗,以减少占位效应,减轻神经症状,以有利于治疗处理。对于不能手术切除的大型脑转移瘤患者,全脑放疗(WBRT)被认为是标准的治疗方法。然而,全脑放疗WBRT治疗直径较大的病变,局部控制率不佳。Nieder等分析全脑放疗治疗108例患者的控制336处脑转移瘤的疗效。小于0.5立方厘米的肿瘤,局部控制失败率为48%;而,所有病变体积>10立方厘米的都会复发。仅在小于6.4立方厘米的肿瘤中观察到完全有效,而在大型的或坏死的脑转移瘤中能观察到部分有效。放射外科(SRS)正日益成为脑转移瘤的首选治疗方法,不仅因为其能有效提供良好的局部控制,而且与全脑放疗(WBRT)相比,特别是在神经认知功能方面,其有限的长期毒副作用。此外,单独使用放射外科并没有导致总体生存期(OS)下降。单独放射外科治疗是治疗小型脑转移瘤的有效方法。然而,随着肿瘤大小的增加,可以安全使用的剂量减少。RTOG 90 - 05的剂量递增研究中,病变测量直径分别为≤2、2.1 - 3,,3.1 - 4厘米的脑转移瘤,所对应的放射外科治疗的剂量分别为24,18和15 Gy。通过使用分割治疗方案,Vogelbaum等报道,使用24Gy的放射外科治疗,测量直径在2.1 - 3厘米,和3.1 - 4厘米所治疗的病变的局部控制率分别为49%和45%,测量直径≤2厘米的病变,局部控制率超过85%。Elliott等和Schoeggl等得出了同样的结论,即分别对>10毫米或>17毫米的病灶进行放射外科治疗,有更大的局部控制失败的可能性。Petrovich等总结,小于3毫升体积的病灶1年局部控制率(90%),高于>3毫升的病灶(78%)。Ebner等得出的结论是,病变测量直径≥3厘米的治疗1年后的局部控制率(68%)比病变直径< 3厘米的(86%)差。据推测,使用更高的处方剂量可能达到更好的局部控制率。然而,大型体积病变受照单次大剂量辐射,由于发生急性和晚期副作用的可能性,以及对脑干或视神经等的周围器官(危及器官OAR)的影响,剂量会受到限制。大型脑转移瘤的大剂量分割治疗结果为了增加脑转移瘤的治疗的生物有效剂量(BED),以达到尽可能高的局部控制率,同时将放射性副反应的风险降至最低,对使用数次分割(通常为2-6次)的大剂量放射治疗进行了研究。尽管这种替代放射外科治疗的方法需要患者接受多日的治疗,但其中位数总体生存期为7-17个月,1年的局部控制率为64%- 100%。在对8个研究中所治疗的448例患者的回顾分析中,作者得出结论,大分割放射治疗可以安全地用于治疗直径>1厘米的脑转移瘤病变的患者;此外,对于直径>2厘米的肿瘤,大分割放射治疗似乎优于放射外科治疗,局部控制率为68.2%-93%,较低的放射性脑坏死的发生率为3.1%。多项研究关注大分割放射治疗患者的预后(表1)。一项前瞻性II期研究评估对不适合放射外科治疗的患者进行大分割放射治疗的疗效。考虑病变体积为>3cc或位于有重要功能区域的患者。治疗病灶的中位数直径为2.27厘米。72例患者在单独使用大分割放射治疗时,按5次分割每次7Gy进行治疗,或(如果接受过全脑放疗)则按5次分割,每次6Gy进行大分割放射治疗。可能是因为测得的中位数大体肿瘤体积(GTV体积)为6毫升(0.29-65.57),66%的患者显示完全有效。治疗1年后,局部控制率超过70%。治疗的体积大小与7个月后,肿瘤体积< 6毫升的患者的疾病相关存活率(DDS)为81%,而病变体积≥6毫升的疾病相关存活率则为53%。Inoue等研究88例患者的测得体积≥10立方厘米(10 - 74.6立方厘米)的大型脑转移瘤,体积为10-19.9立方厘米的肿瘤接受27-30Gy,3次分割照射;体积20 - 29.9立方厘米的病变大多数接受31-35 Gy,5次分割照射;而体积≥30立方厘米的脑转移瘤,接受35-42 Gy,8 - 10次分割照射。中位数单次剂量相当于最大剂量为46-48Gy。无论治疗容积大小如何,90.2%的患者的局部控制率没有差异。Rajakesari等的研究中回顾性分析了112例接受大分割放射治疗的患者,(87%的患者接受了5次分割25Gy的剂量照射)的结果,其中70例患者的脑转移瘤直径为>3cm。中位数随访期为13.5个月,1年局部控制率为56%。Navarria等采用大分割放射治疗治疗了102例患者。在他们研究中,使用27Gy,3次分割,对51处2.1 - 3cm的脑转移瘤进行照射;直径3.1 - 5毫升的病灶采取4次分割,接受32Gy的治疗。分割治疗所提供的生物有效剂量(BEDGY10) > 50戈瑞。在这些分割治疗方案中,无论所使用的是何种剂量,病变的1年局部控制率达96%。放射外科治疗对比大分割放射治疗Feuvret等发表了36例患者接受放射外科治疗或大分割放射治疗,治疗直径大于3cm(中位数直径3.7 cm)的单个脑转移瘤患者的治疗结果。在这个病例研究中,患者接受单次分割14Gy,或接受3次分割,每次7.7Gy的照射。两组患者治疗后1年的局部控制率不同,接受大分割放射治疗的病变100%得到控制,放射外科治疗的患者则为58%。此外,没有报告发生放射性脑坏死的病例。Minniti等在一项对直径>2厘米的脑转移瘤患者的回顾性研究中证实了这些结果。,将采取3次分割,27 Gy的大分割放射治疗与病变直径在2 - 3厘米时,单次受照18Gy,病变直径量≥3厘米时,单次受照15 - 16 Gy的放射外科相比,两组治疗后1年的局部控制率的差异有统计学意义,接受大分割放射治疗的患者的局部控制率为90%,的接受放射外科治疗患者治疗后1年的局部控制率为77%。大分割放射治疗大型脑转移瘤后影响局部控制率和总体生存期的因素对大分割放射治疗大型脑转移瘤后影响局部控制率和总体生存期的多种预后因素进行分析(表2)。然而,所有的作者都没有没有找到能预测局部控制率和总体生期的因素。在一些研究中,通过Karnofsky状态评分(KPS)和患者递归划分分析(recursive partitioning analysis,RPA)评分来确定患者的总体生存状况(overall well-being),似乎可以预测总体生存期。即使不是全部都会遇到,但局部控制率似乎受到受照剂量和所治疗的肿瘤大小的影响。多阶段立体定向放射外科治疗对于大型脑转移瘤,一种可能的替代单次分割放射外科治疗和大分割放射治疗的方法是在两周或几个月间隔的两个或两个以上的疗程中进行多阶段放射治疗。Higuchi et等在2009年发表的一项研究涉及43例脑转移患者的治疗,所测量的脑转移瘤的容积≥10立方厘米,每隔2周3次分割使用30 Gy照射。在受造10Gy和20Gy的照射后,90%以上的肿瘤体积分别减少18.8%和近40%。治疗后12个月的局部控制率为75.9%。Yomo和Hayash采用两阶段治疗,每隔3-4周进行一次放射治疗。58处脑转移瘤的体积>10毫升,共使用20-30 Gy照射。观察到的治疗后1年的局部控制率为64%。Amgelov等报道来自54个患者的直径≥2厘米的63处脑转移瘤,总剂量为24-33 Gy(中位数30 Gy)(BEDGy10:44 - 73;中位数62.5Gy),分割2-3次照射靶区。第一次和第二次治疗之间的时间间隔为1个月。肿瘤通常在每次治疗前重新规划,并重新确定体积。与Higuchi发表的研究结果类似,他们发现中位数肿瘤体积缩小了17%;90%的病变显示没有进展,其中67%的病变显示体积缩小≥30%,而24%的病变保持稳定。随访6个月时,局部控制率达到88%。Dohm等报道对33例患者的39处病变,间隔4周分2次进行治疗的结果。第一次和第二次治疗的中位数剂量分别为15Gy(10-21G)和14Gy(10-18Gy)。治疗后一年的局部控制失败率是13%。在33处肿瘤中观察到,首次治疗后中位数体积缩小32.6%。靶区容积和危及器官(OAR)受照剂量在单次放射外科治疗脑转移瘤中,大多数放射肿瘤学医师会开出与RTOG 90 - 05相符合的剂量处方;直径3 -4厘米的较大的脑转移瘤,会按单次15Gy的剂量照射。然而,对于这些肿瘤,在治疗后12个月的局部控制率不是最佳的,范围从37%到62%。Vogelbaum等发表的研究结果,200多名患者接受单次放射外科治疗。虽然结果与之前所述相似,当病变受照15-18Gy时,局部控制率被认为是45-49%;但在受照24Gy时,局部控制率增加到85%。然而,受照24Gy的剂量与中枢神经系统较高的副作用风险相关,最令人担心的是放射性脑坏死。大分割的优点之一是提供一个更高的生物有效剂量(BED),同时将对周围危及器官的副作用的风险最小化。然而,受照的最佳剂量尚不清楚。在文献中,多重分割方案已得到研究(表1)。大多数每次分割使用最少4Gy和最大为10Gy。总的BEDGy10至少为50Gy,似乎能达到更好的局部控制率。Marcrom等对比72例患者使用受照5次分割25Gy和5次分割30Gy的剂量治疗182处脑转移瘤,肿瘤最大直径5.5厘米(39毫升);36处病变直径≥3厘米。受照总剂量为30Gy的脑转移瘤,治疗后1年有较好的局部控制率为72%,对比受照25Gy的治疗后1年有较好的局部控制率为40%。Fahrig等评估使用三种不同的剂量治疗最大直径>3cm的脑转移瘤。患者受照剂量第一组为5次分割,每次6-7Gy(总计:30-35Gy), 第2组为10次分割,每次4Gy(总计40Gy),第3组为7次分割,每次5Gy,总共35Gy。这三组中,与第一组相比,后面两组似乎提供了更好的治疗后1年的局部控制率和中位数总体生存期。这三组之间存在的总体生存期的差异,可以解释为在第一组中,脑转移癌预后因素(RPA)分级I级的患者明显较少。第二组患者中枢神经系统的毒副作用被认为是较轻的。另一方面,进行剂量递增研究,所使用的剂量范围从3次分割的18-22Gy到5次分割的31-35Gy,在局部控制率或总体生存期方面未发现存在任何差异。危及器官(OAR)受照剂量尽管尚不清楚脑转移瘤的受照最佳剂量,但对临近的重要结构(危及器官)的受照剂量限制附少有争议较。视觉通路受照的最大剂量限制在5次分割(fx)21-25Gy,或3次分割(fx)剂量限制在15-18Gy;脑干受照最大剂量限制在5次分割31Gy,3次分割23Gy。其他可能的剂量限制是脑干的D1%受照剂量(1%受照≤20Gy的)容积,或V26Gy(脑干受照26Gy的体积)< 1毫升,或视神经的D1%≤15Gy或V20Gy(受照20Gy的容积)<0.2毫升,晶体的D1%<1Gy。保持脑实质受照V14Gy< 3立方厘米,和重要功能区域,如运动皮层、基底节或丘脑受照14Gy的容积小于1立方厘米。手术后大型瘤床残腔的治疗囊肿吸引(Cyst aspiration)如上所述,肿瘤大小可以影响脑转移瘤的局部控制率和患者的总体生存期。因此,在进行放射治疗之前缩小病灶体积是很有意义的,因为这样可以提高辐射受照剂量。囊肿吸引术是缩小囊性病变体积的一种选择,据报道术后肿瘤体积明显减少至原有体积的50.8-77.9%。从而能允许使用更高的照射剂量进行治疗。将囊肿吸引的方法与辅助放射治疗相结合,可获得更好的局部控制率,范围为45.8-63%。后者还可以缓解与占位效应相关的急性症状。手术切除如前所述,对于大型脑转移瘤,应考虑手术治疗。手术后,瘤床残腔往往直径为> 3-4厘米,使进行放射外科治疗变得很困难。因此,较大的瘤床残腔通常采用大分割放射治疗,剂量范围从24Gy(3次分割)到36Gy(6次分割)。大多数发表的研究中都使用了扩展2-3毫米边缘的计划肿瘤体积(PTV)。分析大多数手术瘤床残腔治疗后发生的局部控制失败的情况,PTV边缘扩展2-3毫米似乎已足够。手术后瘤床残腔的分割放射治疗可提供良好的局部控制率,文献中报道的范围为77%-93%。此外,较大的瘤床残腔的局部控制率似乎与使用的分割次数或剂量无关(63)。据报道,辐射敏感性高的肿瘤局部控制率(乳腺癌或肺癌高达94%)和耐辐射的肿瘤的局部控制率(黑色素瘤,或肾细胞癌高达90%)类似,原发肿瘤的组织学,似乎并不会影响复发。手术后及大分割放射治疗大型脑转移瘤瘤床残腔的中位生存期为5.5-17个月。与大分割放射治疗相比,在术后环境下进行全脑放疗的一个可能的优势在于减少脑膜播散的风险。在接受全脑放疗的患者中,脑膜播散和脑脊液播散发生率分别为5-12%和14-28%。副作用在大分割治疗的情况下,放射性脑坏死的发生率据估计可达10-15%。作者试图确定可帮助预测放射性脑坏死和严重中枢神经系统毒副作用的风险的剂量学参数和肿瘤特征。在一系列对应用放射外科(SRS)和大分割放射治疗(HFRT)治疗脑转移瘤的对比研究中,当患者接受单次分割治疗时,放射性脑坏死的发生率似乎更高。数据显示,在3次分割中,每次使用9Gy剂量治疗大型肿瘤后发生放射性脑坏死的风险为14%,而单次分割治疗肿瘤后发生放射性坏死的风险为33%。用3次分割治疗后发生放射性脑坏死的风险似乎与受照18Gy的容积有关。当受照18Gy的容积(V18)≤30.2立方厘米时,放射性脑坏死的发生率估计为5%,而V18 > 30立方厘米时,则为14% 。根据四分位数的分布来分析,V18Gy分别为<22.8,22.8 - 30.2,30.3-41.2,和>41.2立方厘米时对应的风险,分别为:0%,6%,13%,和24%。另外,Inoue等发现,病灶周围的受照相当于单次治疗14 Gy(V14Gy)的脑容积可以预测放射性坏死的风险,V14Gy≥7.0立方厘米是进展出现大范围的脑水肿和放射性脑坏死的危险因素。已经得出结论,当按24-35Gy的剂量,3-5次分割进行大分割治疗时,相当于生物有效剂量为90 - 127Gy3(α/β= 3),放射性脑坏死的风险可以保持在2%- 15% 。也有报道肿瘤体积大小也是造成放射性脑坏死的危险因素,尽管文献不不一致,但大于3厘米的病变有更高的风险。有报道接受大分割放射治疗后出现相关的神经学症状,患者需要长期的类固醇激素治疗。周围脑水肿和放射性脑坏死引起的死亡虽然很罕见,但也见于报道。[根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)v.3和v.4版],接受大分割放射治疗的患者治疗后出现轻度毒副作用(1-3级)的发生率为2%-52%。年龄大于60岁、少于5次的分割治疗、(>20立方厘米的)较大的治疗靶区体积都被认为是需要类固醇激素治疗的脑水肿发生的预测因素。病变位于白质深处或许更有可能引起脑水肿需要类固醇激素治疗,因此有报道建议将V14Gy控制在≤3立方厘米。放射治疗计划大型脑转移瘤的大分割放射治疗的计划与放射外科治疗的非常相似。通常患者进行按计划的CT和各向同性体素≤ 1 m 的高场强3D畸变纠正的钆剂对比增强的T1相MRI扫描(high-field 3D distortion corrected T1 contrast MRI with isotropic voxels MRI with gadolinium≤1 m)帮助描绘肿瘤体积。在CT扫描和MRI上描绘的大体靶区体积(GTV),是指对比增强后的区域。临床靶区体积(CTV),通常在先期放射治疗脑转移瘤中通常没有明确的定义。然而,在术后治疗中,是指术后MRI任何对比增强的改变,通常不包括手术路径。在这两种情况下,周围的脑水肿通常不包括在治疗体积中。计划肿瘤体积(PTV)通过增加1-3毫米的几何边界来定义。治疗可以使用不同的传输系统设备,通常是基于直线加速器,以避免头部框架固定,因为病人通常是采用多次分割进行治疗。然而,专门的颅内放射外科装置(如伽玛刀)的治疗方法已经发表,尤其是采用分隔数周治疗的多阶段治疗方法。治疗可以使用多个适形旋转拉弧(multiple conformal arcs),静态调强放疗(static field IMRT)或专用的放射外科治疗设备射波刀等。与任何高剂量的分割治疗一样,图像引导是必须的,必须每天需进行患者摆位(set-up)和位置验证(positioning verification)。结论大分割放射治疗是全脑放疗的一种可行的替代方案,可用于先期治疗不适合放射外科治疗或手术的脑转移瘤,或在手术后进行设置。大分割放射治疗具有可接受的毒副作用记录和良好的局部病灶控制有关。然而,最佳的分割剂量仍不清楚,需要进一步的研究。
《Cancer ManagementandResearch》杂志2018年9月20日刊载(10:3733-3740.)美国加州大学旧金山分校的Braunstein S,和Ma L.撰写的综述《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤Stereotactic radiosurgery for vestibular schwannomas》。(doi: 10.2147/CMAR.S140764.)立体定向放射外科(SRS)在治疗前庭神经鞘瘤(VS)方面保持着重要作用。长期的临床资料明确证实放射外科治疗对Koos分级属低级别到中等级别前庭神经鞘瘤具有安全性和有效性,回顾历史进程,是通过涉及临床医生(如神经外科医生和放射肿瘤学医生)和临床专家(如放射物理师)的多学科发面的努力才取得的发展。本文作者试图回顾目前放射外科在治疗前庭神经鞘瘤的技术和临床实践方面的专家的观点和临床医生的观点。介绍本文的目的是强调与目前立体定向放射治疗(SRS)治疗前庭神经鞘瘤(VS)的临床实践和技术标准相关的协定和数据。技术方面先进的放射外科治疗方式(State-of-the-art SRS modalities)由Lars Leksell医生首创的术语“立体定向放射外科(SRS)”是指直接应用一种精确的空间定位装置实施精准地向脑内病变提供高剂量的辐射。Lars Leksell医生设想的最初的定位装置需要固定金属框架(即立体定向框架)配合正交电压X射线的使用。随后,技术迅速进步以兆伏级的X射线或高能伽玛射线取代了低能耗的X射线。兆伏级(Megavoltage) X射线主要由c臂龙门架医疗直线加速器产生,而伽玛射线主要由高活度的放射性钴源(60Co)产生,波谱图显示两个光子峰,其能量分别为1.17和1.33 兆电子伏(MeV)。除了高能的伽玛射线或X射线外,机械校准的精度也是放射外科治疗(SRS)程序中的另一个特点,所有的辐射射线束都一致精确地对准空间焦点,即等中心点(isocenter)。目前最先进的(state-of-the-art)的放射外科系统通常保持机械射线束对准的精度≦0.5毫米。在历史上,如此高的精确度标准是由 Lars Leksell医生在1960年代开拓出的早期Leksell伽玛刀系统确立的。例如,根据报道,第一台北美地区安装的U型伽玛刀的机械精度小于0.25毫米。1987年安装在匹兹堡大学的上述设备系统重达20多吨,近6000居里(Ci)的钴60源被加装放置在半球形的表面形成2π立体角。后来,201束独立的塑形后的射线束被各自对准单个等中心点,每条射线束的对准误差小于0.002毫米,该系统在工程上取得了显著的进步。因此,亚毫米级等中心的对准精度已成为衡量所有放射外科(SRS)系统的黄金标准,特别适用于现代基于直线加速器的放射外科治疗系统。根据通常治疗前庭神经鞘瘤所使用的等中心点的数目,现代最先进的(state-of-the-art)放射外科模式可分为三类:1)Leksell伽玛刀系统,包括最近发布的(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB生产的)Leksell的ICON型伽玛刀系统,通常使用多个等中心点(如,N>3)治疗前庭神经鞘瘤;2)机器人X波段(Robotic X-band)直线加速器,例如(美国加利福尼亚州Sunnyvale市Accuray公司生产的)最新的M6型射波刀号,治疗前庭神经鞘瘤常使用按顺序得数百个非等中心射线束(non-isocenter beams on the orderof a few hundreds);3)基于C型虎的S波段直线加速器如TRUE-Beam STx(速光刀)或(美国加利福尼亚州PaltoAlto市Varian公司生产的)Edge型(速锋刀),一个等心点和多个固定或旋转弧的射线束通常用于放射外科治疗前庭神经鞘瘤。所有这些系统的治疗都属于亚毫米级的射线束对准,且机械精度依次为误差≦0.5毫米。如此高的射线束对准精度在不规则形状的靶区内(如前庭神经鞘瘤)使多个交叉放射(cross-firing)的射线束和/或定向的和重叠的多个等中心点。从不同角度交叉放射的多个射线束对一个或多个等中心点进行放射外科治疗前庭神经鞘瘤以达到适形的剂量分布和足够的剂量覆盖,同时保护相邻的正常结构如耳蜗和脑干,是必不可少。在历史上,立体定向框架被用来建立立体定向坐标系统用于放射外科治疗中多个射线束的精确对准和精准聚焦。随着直线加速器的非均整模式(flattening-filter-free,FFF)技术的发展和室内或机载图像引导(in-room or on-board imaging guidance)系统如射波刀的立体的kV图像系统(stereoscopic kV imaging system)和机载成像系统配合S波段直线加速器、无框架放射外科作为传统框架治疗的替代解决方案。值得注意的是,最新的ICON型伽玛刀系统除了能进行传统的基于框架的放射外科外,也合并提供无框架的机载成像系统的放射外科解决方案。无框架放射外科的主要问题是治疗过程中分割治疗间期靶区移位(intrafractional target shifts)经常需要持续的监控和频繁的纠正病人的设置。这与基于框架的放射外科形成对比,由于刚性框架固定,假设分割治疗间期靶区移位(intrafractional target shifts)能达到最小。使用高剂量率(high-dose-rate)非均整模式(FFF)射线束进行无框架放射外科通过使治疗得以在数分钟内实施辐射输送能部分减轻这个问题。然而,对在很短的治疗时间内的由于潜在的分割期间的靶区移位形成的剂量负面影响(negative dose impact)的关注仍然存在。因此,无框架放射外科治疗前庭神经鞘瘤在很大程度上被应用和报道作为分割治疗,而有框架的治疗专指单次分割的放射外科。两个基于框架的和无框架的放射外科治疗前庭神经鞘瘤旨在利用高度适形的多射线束交叉放射技术形成的形剂量分布(leverage the highlyconformal dose distributions created from the multi-beamcross-firing technique)。图1:在ICON型伽玛刀系统中,多个等中心点、多射线束照射左侧前庭神经鞘瘤,在此系统中使用多个等中心点和多个定向不同直径的射线束塑形产生所需的剂量分布。如图1所示,一个前庭神经鞘瘤病例说明放射外科射线束交叉放射的原理。应该指出的是,通过组合可变直径的共焦射线束在不规则形状前庭神经鞘瘤靶区周围形成适形的剂量分布。从而也有助于保护与靶区体积相邻的脑干。治疗计划依据高分辨率的磁共振影像进行软组织对比的能力,对于放射外科SRS治疗前庭神经鞘瘤来说至关重要。容积薄层(Volumetric thinslice)磁共振成像(如3D快速扰相梯度回波fast spoiled gradientechosequence,薄层层厚1.0-1.5 mm的序列)钆剂增强后的扫描通常用于肿瘤体积勾画。容积T2加权磁共振成像常用于明确视觉通路结构的和识别颅神经以及耳蜗。为了解决靶区体积内的骨性结构干扰,通过容积CT成像也能获得可视化的靶区边界,以及与容积MR定位研究交叉确定立体定向坐标。借助亚毫米级的射线束定位精度(sub-millimeterbeam alignment accuracy),大多数前庭神经鞘瘤的放射外科射线束的靶向的不确定性被认为是最小的。根据经验(As a rule of thumb),在根据大体靶区体积(gross target volume,GTV)的对比增强体积确定计划靶区体积(the planning targetvolume,PTV)时,大多数前庭神经鞘瘤的治疗边缘扩增小于2毫米。此外,放射外科治疗前庭神经鞘瘤的历史数据是主要来自伽玛刀放射线外科(GKSRS)的临床经验,其中大体靶区体积(GTV)到计划靶区体积(PTV)的边缘扩增常规设置为0 mm。因此,术语“靶区体积(targetvolume)”被广泛引用,无需区分确定是大体靶区体积(GTV)或计划靶区体积(PTV),而不会引起歧义。这个提醒(caveat)在放射外科确定和评估治疗计划指数时优化和尤其重要。概括地说,三种指数都是用户或治疗计划软件常用用于分析放射外科治疗计划质量的:1)选择性指数(selectivity index,SI);2) Paddick适形性指数(Paddick conformity index,PCI);3)梯度指数(gradientindex,GI)。其定义公式如下:(1)(2)(3)其中TV指靶区体积,PIV(100%)指受照100%剂量的等剂量体积,PIV(50%)为等剂量体积受照处方剂量的50%,TIV是指由处方等剂量线包绕的靶区体积。也就是说,TIV等于TV和PIV(100%)的和。需要注意的是,所有以上指数都是根据所选的等剂量线包绕的体积比和靶区the(volume ratios of a selected isodosesurface)的GTV或PTV创立的。理论上,选择性指数(SI)测量的是与靶区体积相符的处方等剂量体积。根据定义,在给定PIV(100%)后,选择性指数(SI)随TIV的增加而增加。应该指出的是,当处方等剂线包绕的范围完全在靶区内,选择性指数(SI)=1.0。换句话说,选择性指数SI是按处方剂量检测的超出覆盖范围的靶体积参数。相比之下,靶区体积覆盖相关的Paddick适形指数(PCI)为用选择性指数(SI)乘以靶区体积覆盖率的百分比。如果靶区体积的覆盖率是100%,显然选择性指数(SI)=Paddick适形指数(PCI)。理想情况下,Paddick适形指数(PCI)=1.0,是指达到完美的剂量覆盖和剂量适形。实际上,前庭神经鞘瘤的治疗中,Paddick适形指数(PCI)在0.5到0.9之间。Paddick适形指数(PCI)值越高,放射外科治疗计划的适形性就越高。但是,对于保护正常的结构以避免面神经和耳蜗神经受到过量辐射中起着重要的作用,Paddick适形指数(PCI)可能会因为有意不完全覆盖而显著较低(即在公式2中,TIV/TV的比值明显较低)。在除选择性指数(SI)和Paddick 适形指数(PCI)以外,梯度指数(GI)测量靶区体积的邻近的边缘等剂量衰减。方程公式3中,梯度指数(GI)的表达式,默认情况下,GI值越低,剂量下降得越迅速。放射外科治疗使用不同的放射外科方式治疗包括前庭神经鞘瘤在内的不同的病变的一般剂量衰减特征显示,梯度指数(GI)值为2.83意味着平均剂量衰减遵循经典的平方反比定律(the classic inverse square law)。如果,梯度指数(GI)> 2.83,就表示剂量衰减相对于平方反比定律更为平缓;如果,梯度指数(GI)<2.83,就表示相对于平方反比定律剂量衰减更为陡峭。对于大多数单次分割前庭神经鞘瘤治疗病例,梯度指数(GI)一般在2.6 -3.1之间,取决于靶区的形状和与邻近重要结构,如耳蜗和脑干相关复杂性。在对特别大的前庭神经鞘瘤治疗是,由于剂量计划覆盖的靶区范围加上经常使用大准直器形成较多的散射,可能会引起梯度指数GI值范围较宽,用户应该十分小心。图2举例说明放射外科治疗前庭神经鞘瘤。图2图示叠加在层厚1.5毫米的T1增强后的MR扫描序列上的前庭神经鞘瘤的靶区体积的轴向剂量分布。在图2中,增强的大体肿瘤体积的处方剂量为12.5 Gy。应该注意的是,该病例的靶区体积被分成两个独立的组成部分,(在层厚标记为z = 127.6图像中)靠近病灶的下半部。这就产生了该病例的选择性指数SI =0.64。按100%的靶区覆盖率,Paddick适形性指数PCI =0.64*1.0=0.64。梯度指数GI= 2.99。提示比平方反比定律衰减得较为平缓(shallower dose falloff than the inverse square law)。正常结构剂量限制在前庭神经鞘瘤接受放射外科治疗时,脑干和耳蜗是主要的正常结构。当最早应用放射外科治疗前庭神经鞘瘤时,边缘剂量曾高达18-20Gy。由于观察到毒副作用,以后将处方剂量降低到12-14Gy,也仍然能达到相同的局部控制率。最新的美国放射肿瘤学会临床正常组织效应的定量分析指南(ASTRO QUANTEC guidelines)也建议放射外科的剂量为12-14Gy以保存听力。按照美国医学物理师学会(AAPM)101报告中所规定的(例如,点受照最大剂量为15Gy,受照10Gy的体积不超过0.5cc),靶区受照上述处方剂量时,大部分前庭神经瘤患者接受单次分割放射外科治疗时的脑干耐受剂量符合要求。另一方面,由于靠近耳蜗,(通常距离靶区边缘小于1mm),将耳蜗受照剂量降至最小,比保护脑干更具挑战性。图3中图示举例说明在T2磁共振成像中,靶区和耳蜗的可视化情况。图3所示,放射外科治疗左侧前庭神经鞘瘤的剂量分布说明,目的是将箭头指指的位置的耳蜗受照剂量降到最低。在图3的病例中,肿瘤处方边缘剂量为12.5Gy,将射束整形如图1所示的肿瘤形状。结果,耳蜗受照平均剂量4.5Gy。如图3所示,耳蜗结构的不规则外形结构相对较小(如<0.1 mL)。包括平均剂量在内的各种剂量参数均已被报道,目的在于反应应用放射外科治疗前庭神经鞘瘤中的剂量-效应关系。三种最常见的耳蜗受照剂量的标识(dose surrogates)是1)点受照最大剂量(the point maximum dose),2)耳蜗轴中央受照剂量(central modiolus dose),3)体积平均的平均剂量(volume-average mean dose)。上述所有这些都在报道中作为与放射外科治疗后的听力结果相关的有用参数。一项研究报道这些剂量的标识之间固有的功能关系,并在这些剂量参数中发现显著的变异性。所有剂量参数都被发现与接受放射外科治疗前庭神经鞘瘤的患者队列的听力变化有关。尤其是,已发现点受照最大剂量在区分风险概率方面是最有用。按95%置信水平(CL),建立耳蜗受照剂量标识间的换算表(表1)包括耳蜗点受照最大剂量耳蜗剂量,耳蜗轴受照剂量,平均耳蜗受照剂量,和小的热点(如0.01-0.3cc))的受照剂量(表1)。如表1所示,耳蜗的点最大受照剂量12戈瑞相当于平均耳蜗受照剂量5.6±0.1 Gy,相当于耳蜗轴受照剂量的6.0±0.2 Gy,如此类推。值得注意的是,在一定剂量水平下,如最大剂量为12Gy(即平均受照剂量为5.6Gy或耳蜗轴受照剂量为6.0Gy),的感觉神经元性听力损失(SNHL)的风险概率尚不清楚。目前关于剂量-效应的数据是有限的,同时在不同剂量水平上报道感觉神经元性听力损失(SNHL)的风险也存在矛盾。尽管如此,单次分割的处方剂量为12-14Gy是减少感觉神经元性听力损失(SNHL)风险的一个很好的通用做法。这相当于维持最大耳蜗点受照剂量在12-14Gy或以下。临床方面前庭神经鞘瘤在文献中也被称为听神经瘤(acoustic neuroma,AN)。具体来说,前庭神经鞘瘤或听神经瘤来自于第八对颅神经的髓鞘的雪旺Schwann细胞。属于良性病变,通常以每年≦1毫米速度缓慢增长。除神经纤维瘤病2型(NF2)患者外,多数前庭神经鞘瘤属散发,而在神经纤维瘤病2型(NF2)患者,往往发生率有(3 - 4倍)显著提高且双侧病变也较常见。散发性前庭神经鞘瘤的发生率也随年龄增加而增加,一般在40-50岁的患者中达到高峰。一般来说,神经纤维瘤病2型(NF2)患者的病灶控制率不如散发的前庭神经鞘瘤患者。肿瘤分级前庭神经鞘瘤患者通常根据纯音听力图和言语听力图(pure tone andspeech audiogram)诊断为听力丧失和/或言语辨别能力丧失。肿瘤通常是按Koo分级分类,Koos1级的肿瘤是只局限在内听道(IAC)内的,Koos2级的肿瘤影响内听道和桥小脑角;Koos3级的肿瘤侵犯脑干;Koos4级的肿瘤引起第四脑室变形。除了肿瘤的大小,目前的报告也显示囊性病变对放射外科的效应比非囊性病变好。一般来说,与非囊性或微囊性病变相比,大的囊性病变容易出现最好的效应。治疗方案和肿瘤控制由于大型靶区体积会引起迟发的放射反应和考虑到与治疗相关毒副反应,前庭神经鞘瘤的放射外科治疗主要应用于Koos1级和2级的肿瘤。单次分割治疗的靶区边缘剂量为12-14Gy,包括伽玛刀放射外科和直线加速器放射外科,无论采取哪种治疗方法,报告中1级和2级肿瘤的局部控制率超过90%。大型前庭神经鞘瘤, 如Koos 4级,建议行显微外科手术快速减轻肿块的影响,防止新的肿瘤生长。人们发现,与小型肿瘤相比,大型前庭神经鞘瘤,通常增长更为明显。应该指出的是,放射外科是治疗显微手术后残留或复发的前庭神经鞘瘤的可行的治疗选择,肿瘤控制率高达90%,而并发症发生率较低。对于小型前庭神经鞘瘤,建议观察作为合理的治疗处理的替代方案。然而,一些研究比较放射外科治疗和观察后注意到可检测到肿瘤的生长速度为每年约0.7 mm。对于患者来说,一旦通过一系列的影像研究确定肿瘤存在增长,放射外科被认为是比观察更好的治疗处理选择。此外,听力保护的效果也优于在早期就对较小的病变进行治疗、与低级别肿瘤相比,Koos高级别的肿瘤的预后往往更差。一项研究表明当肿瘤体积增加约 3cc,肿瘤的治疗后5年无进展生存率的降低可达5%。如何改善大型前庭神经鞘瘤的局部控制仍然是放射外科治疗前庭神经鞘瘤面临的一个挑战。患者随访及功能预后结果放射外科治疗后,患者通常会定期每6个月进行随访,包括MR扫描,听力学和神经学检查。根据最新的临床资料,放射外科5年后的听力保存可达到约70%。有证据表明听力保存倾向于与确诊后2年内进行早期治疗以及患者的初始状态,如两耳间纯音听力平均阈值(pure-tone average)差异< 10db,相关放射外科治疗后出现面神经和三叉神经神经功能障碍的风险很低,在1%-3%。然而,所有患者应意识到前庭神经鞘瘤放射外科治疗后存在恶变的风险,已经有报道发生率为0.01%-0.1%。同样,继发恶性肿瘤的风险仍然非常低,治疗后15岁年的继发恶性肿瘤的发生率为2.4%。前庭神经鞘瘤的假性进展也是放射外科治疗后的一个过程,也意味着有些肿瘤治疗后最初的1-3年内存在随访中出现短暂的增大趋势。对于无症状的患者,加以观察就足够了。在放射外科治疗后的头3年,一些患者可能需要进行密切的随访来区分鉴别假性进展与真正的明显进展。值得注意的是,对于出现真正复发的肿瘤,重复再次放射外科治疗可能是一个安全和有效的策略。争论和进展单次分割的放射外科确立了良好的局部肿瘤控制率达90%,具有微创性,实施治疗过程当日完成,操作方便。然而,这个过程的技术复杂性相当高,并非是所有患者都能轻松便捷地容易完成独有的放射外科治疗实施。相比之下,常规分割放射治疗采取4-5周内的1.8-2Gy分割传输辐射,也证明能对肿瘤起到有效治疗作用。在大分割立体定向放射外科治疗中,探索应用可拆卸的定位结构目的在于进一步提高局部控制和听力保护。大分割放射外科治疗中, 大体肿瘤体积(GTV)到计划靶区体积(PTV)的经常采用边缘扩展2mm的方法来应对分割期间的靶向的不确定性(intrafractional targeting uncertainties)。相对于单次分割的放射外科,关于这一技术以及能达到最佳的局部剂量控制和/或较低的毒副反应的分割剂量方案仍存在争议。虽然单次分割的放射外科治疗小型前庭神经鞘瘤,已经被证明是高度有效的,使用放射外科治疗大型前庭神经鞘瘤有存在争议。一些研究人员提出大分割法治疗或多阶段体积分期治疗方式应用放射外科治疗具有挑战性的大型前庭神经鞘瘤。对体积分期治疗的病例,首先应用单次分割放射外科治疗远离重要结构的部分肿瘤体积以期肿瘤缩小。一旦在间隔期的影像上确认肿瘤缩小,应用一个新的放射外科治疗对残留靶区体积进行治疗。其他有人提出一种复合方式(hybrid approach)先按计划次全切除(STR),随后进行放射外科治疗保护听力和面神经。一些调查研究者提出争论认为,过去十年对大型前庭神经鞘瘤进行外科手术的关键目标已经从肿瘤切除转移到神经保护。在最近的一项针对按计划次全切除手术再行放射外科治疗的荟萃分析中,这种方法已经被证明能达到极好的面神经保留率超过95%,有效听力保留率接近60%,同时肿瘤控制率达到94%。考虑到试图肿瘤全切除手术相关的并发症率相对较高,复合治疗的效果显著。在技术方面,进一步提高剂量衰减或在靶区和正常结构之间“锐化边缘”的仍然是新一代放射外科设备面临的挑战。随着在线立体定向影像定位的飞速发展,最新型的伽玛刀Icon系统加上显著提高的辐射射线束输出,如已实现的数字控制均整和非均整模式(Flattening Filter-Free,FFF)直线加速器,使用放射外科治疗前庭神经鞘瘤将随着质量和治疗计划的效率的提高而拓展。持续的技术发展继续使治疗设备将动态成像和快速波束传输更为整合(more integrated in terms of on-the-fly imaging and fast beam deliveries)。这将继续使放射外科治疗所有前庭神经鞘瘤患者变得更加容易。总结本文中,作者主要从技术和临床两个方面对放射外科治疗前庭神经鞘瘤的进行综述。读者应该知道尚无大型随机试验可用于指导用户开展最佳的临床和技术实践进行由伽玛刀放射外科(GKSRS)所开创的放射外科(SRS)治疗前庭神经鞘瘤。尽管如此,大量回顾性研究已经由早期应用伽玛刀放射外科的探索者进行过,而且随着SRS技术的进步数据继续扩大。此外,国际立体定向放射外科学会最近发表的专家共识实践指南对用户使用立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤很有用。综上所述,放射外科在治疗前庭神经鞘瘤中发挥着重要作用。也希望这样的作用能继续占主导地位,并随着放射外科的技术的不断进步,不断取得进展。
2018年4月27日《Journal of Neurosurgery》杂志刊登ConstantinTuleasca等撰写的《立体定向放射外科治疗三叉神经痛系统评价:国际立体定向放射外科学会治疗指南Stereotacticradiosurgery for trigeminal neuralgia: a systematic review InternationalStereotactic Radiosurgery Society practice guidelines》DOI:10.3171/2017.9.JNS17545.指南要点如下:作者代表国际立体定向放射外科学会(ISRS),对1951-2015年期间,满足入组条件的65篇放射外科治疗原发性三叉神经痛的文献进行总结,并制定相应的临床指南。共有65篇文章,共6461人纳入研究,其中伽玛刀(GKS)治疗45篇(5687人),直线加速器(LINAC)治疗11篇(511人),射波刀(CK)治疗9篇(263人)。伽玛刀平均最大剂量71.1-90.1Gy(范围 60-97Gy),直线加速器平均最大剂量70-90Gy(范围 50-90Gy),射波刀平均最大剂量64.3-80.5Gy(范围66-90Gy)(直线加速器和射波刀平均最大剂量是80%或90%等剂量线值)。结果:1.疼痛缓解率GKS、LINAC、CK的平均和中位疼痛缓解率分别为84.8%和85.6%、87.3%和88.5%、79.3%和79%,三者间并无统计学差异。三种治疗方法是否联合药物治疗的相关疼痛缓解率也没有差异。疼痛缓解出现的时间,GKS平均和中位时间分别为15-78天和10-90天,LINAC分别为28-81天和8.5-60天,两者没有统计学差异。(CK无相关研究)2.感觉减退发生率GKS、LINAC、CK的平均和中位感觉减退发生率分别为21.7%和19%、27.6%和28.5%、29.1%和18.7%,三者间无统计学差异,但由于LINAC和CK随访时间较短,不排除其发生率被低估的可能。感觉减退发生时间GKS平均时间6-36个月,LINAC和CK无相关报道。3.复发率GKS、LINAC、CK的平均和中位复发率分别为24.6%和23%、32.2%和29%、25.8%和27.2%,BNI分级III级和IV级的复发率GKS和LINAC之间有统计学差异,GKS和CK无统计学差异。复发时间GKS平均时间6-48个月,LINAC7.5-20.4个月,CK9个月(仅一篇相关报道)。4.疼痛缓解持续时间各个报道不尽相同,GKS治疗后7年的缓解率,Little报道32%,Dhople报道为22%,Regis报道59.7%;治疗后10年缓解率 Kondziolka报道为30%,Regis报道45.3%。LINAC和CK相关报道治疗后第三年时缓解率60%,无其它相关报道。指南建议:※病程3年内行放射外科治疗疼痛缓解率更高。(III级)Flickinger研究药物(卡马西平、加巴喷丁)治疗联合放射外科治疗并不影响疼痛缓解率以及术后并发症的发生。※靶点选择:ISRS推荐脑桥池前份作为治疗区。脑桥池前份相较REZ区疼痛初始缓解率相同(II级),感觉减退并发症发生率更低(II级),没有其它并发症如干眼症等(II级和III级),长期来看缓解率可能更高(II级和III级)。※准直器选择:只需要单纯1个4mm准直器,不要用2个准直器,也不要混合准直器,以免增加三叉神经受照射长度,疗效相同却增加并发症发生的几率(Flickinger效应)。90Gy时请不要“塞堵”(I级和II级)。※中心剂量选择:最少70Gy(II级),最大90Gy(III级),超过90Gy只会增加并发症(III级)。※剂量率:Lee用1个4mm准直器,80Gy剂量治疗133个病人,剂量率1.28-2.95Gy/min,结果证明剂量率越高(>2Gy/min)可能治疗结果越好(疼痛缓解早,缓解时间长,复发率低)。※单次照射比分次照射好(II级)。※CT定位与MRI定位相比也不差。不过请注意CT定位时头架固定的螺钉请距离枕骨隆突远一些(起码1cm)从而减少伪影。※神经血管关系复杂对放射外科治疗并无不利影响(II级)。※治疗后神经或脑干显像强化与治疗结果并无关系。※立体定向放射治疗之前接受手术治疗可能不利于治疗后疼痛缓解(II级)。※SRS治疗前未接受MVD治疗的患者比接受MVD治疗的患者术后疼痛缓解率高,但缓解持续时间并无统计学差异。※生活质量方面:Petit报道称GKS治疗后80%的患者认为生活质量有改善,65%的患者认为GKS治疗是成功的。※MVD相较RS疼痛缓解率更高,缓解时间更长,但术后并发症的发生率更高,仍是三叉神经痛的一线治疗方案,SRS可作为替代治疗方案(III级)。
患者:病情描述(发病时间、主要症状、就诊医院等): 核磁共振发现脑垂体有2毫米的RATHKES囊肿同时眼睛花,瞬目不灵活。有时头痛。催乳素偏高。 十三年前曾经脑干血管瘤畸形动过伽马刀五年前脑积水引流 分析并得到缓解患者:你好我是刚刚发信息的,我是女性患者上海华山医院神经外科张南:眼睛花,瞬目不灵活,于鞍区可能存在的囊肿无直接关系。和脑干病灶是否有关,需要结合影像和伽玛刀治疗病史具体分析。女性患者,有先天的rathke囊肿,可以有高泌乳素血症,可以在内分泌科指导下服用溴隐亭治疗。随访血内分泌指标调整药量。目前两毫米的病灶无需手术或伽玛刀治疗。
听神经瘤是桥小脑角最常见的良性肿瘤,传统的治疗是开颅手术。自1968年开始运用伽玛刀这一手段治疗听神经瘤以来,取得了良好的效果。目前对于3 cm左右的听神经瘤,伽玛刀和显微外科已成为一种交替治疗方法。一、 病人的选择1、 肿瘤最大直径3cm左右。有部分囊变者可适当放宽。2、 年龄较大和全身情况不能承受全麻开颅者,可首选伽玛刀治疗。3、 术后残瘤、术后复发者且无明显脑干受压者。4、 欲保持面、听神经功能者。5、 伴有严重三叉神经痛者建议显微外科手术。二、 术前准备(从略)三、 定位方式选择1、 MR+CT (骨窗位)2、 MR3、 CT (骨窗位):安装头架时注意避免伪影。四、计量计划原则1、 根据病灶大小选择不同大小准直器。2、 一般采用50%等剂量曲线覆盖肿瘤,不主张使用太高的等剂量曲线。3、 合理运用准直器数量及权重大小,才能获得满意的计量计划,并最大限度发挥放射生物效应。4、 最终产生一个满意的类似病灶容积的放射灶(三维像)。5、 周边剂量10.5---15Gy(参考剂量)。6、 内听道为骨性管道,无代偿空间,建议内听道内剂量略低。五、术后处理1、 伽玛刀结束后用20%甘露醇250ml+地塞米松2.5mg静滴一次,以减轻急性放射反应。2、 预防性抗菌素:3、 神经营养剂。4、 对症治疗。六、随访1、 二年内每半年对病人随访一次,详细对病人进行神经系统检查,尤其是面、听及三叉神经的评分。并做影像学检查。(建议做头颅MR平扫+增强)。2、 若二年后肿瘤缩小或大小不变者,一年后再随访影像学检查。3、 若三年后肿瘤仍缩小或大小不变者可二年、四年、八年、十六年间隔随访。4、 不少病人(尤其是肿瘤有部分囊变者),伽玛刀治疗后6个月左右,影像学检查显示肿瘤中心强化减弱,体积可明显增大是属正常的病理变化过程,只要病人症状没有明显加重、不伴有颅内压增高。不必视为“肿瘤增大、治疗无效,而行外科手术治疗”,可继续随访。一般判断治疗是否有效的界线为伽玛刀治疗后2年。七、并发症1、 面神经:术后不同程度的面神经瘫痪一般发生在治疗后3—6个月期间。一旦发生尽早治疗(激素、神经营养剂、理疗等,多数能不同程度恢复),实际的永久性面瘫发生率2%左右。 2、 听神经:术后听力可能下降10—20分贝,听力保持率取决于术前听力水平,听力保存约51%左右。 3、 三叉神经:术后面部感觉减退、麻木者约6%左右,通常症状较轻,一般三叉神经运动支不受累及。 4、 耳鸣:难题 5、 小脑共济障碍症状 6、 交通性脑积水:约5%的病人可发生交通性脑积水,主要与本病特点脑脊液蛋白增高、吸收障碍有关。可行脑室腹腔分流。八、肿瘤控制率 1、 文献肿瘤控制率:94.4%(83%-97%)2、 我院288例,随访24-84月(53.4月),肿瘤控制率93%.九、结论: 伽玛刀治疗听神经瘤安全有效。
治疗脑肿瘤不用“手术刀”? — 高智能C型伽玛刀落户上海伽玛医院 治疗脑肿瘤最常用的方法就是开颅手术。但患者不仅要承受巨大的精神压力和治疗带来的伤痛,还要面对可能出现的手术后致死致残、出血感染等一系列风险。随着医疗技术的发展,人们期盼着微创伤的治疗技术能够代替传统的开颅手术。但是,治疗脑瘤不用手术刀,还能用什么呢?早在20世纪50年代,最早由瑞典的神经外科教授Lars Leksell提出了“立体定向放射外科”的概念。他希望通过立体定位方法,采用钴60细窄的幅射线束交叉聚焦,将高能射线聚焦照射在颅内某一局限靶区,促使产生放射生物学效应,以求精确破坏脑内的病变组织。而靶区周围的正常组织因照射剂量的锐减,受到的放射损伤轻微,从而在病灶靶区边缘形成一个如“刀切一样”的治疗效应边界,达到类似外科手术切除的效果。因此该治疗装置被形象得称着“伽玛刀”。放射辐射聚焦在靶区病灶的中心,凭借高能量,产生放射损伤,导致组织坏死。在靶区内周边,放射线使肿瘤细胞核的DNA链双链断裂或解旋,失去修复、复制能力,促使肿瘤细胞丧失繁殖能力,从而达到控制肿瘤生长的目的。肿瘤细胞在细胞周期结束后,被分解吸收。整个过程的长短,根据病灶组织的放射敏感性,可短至1至3个月,也可长至2至3年。Leksell和同事经过十余年的研制,于1967年将第一台伽玛刀运用于临床治疗。并在1972年,将钴源增加到179个,设计出第二代伽玛刀。为准确有效地治疗脑肿瘤等疾病创造了条件。1987年,第三代U型和B型伽玛刀相继面世,钴源增加到201个,机械精确度也得到了很大的提高。随着计算机技术的发展,伽玛刀剂量计划,也从手工运算,提高到可进行三维设计的工作站。从而极大地改善了治疗的精确性。截至到2001年12月,分布在中国、日本、中东、南亚和东南亚,以及欧洲、美国和南美的156台Leksell伽玛刀,已治疗了十八万多各类脑肿瘤、脑血管病和功能性疾病患者。在各类国际医学杂志上有关的医学论文近万片篇。是唯一被美国FDA及欧洲相关机构认证,进入临床治疗的伽玛刀。其所代表的立体定向放射外科在治疗脑肿瘤方面的有效性,也为国际同行所确认。目前,世界上每年接受伽玛刀治疗的人数约2万5千余人。伽玛刀适合治疗、病灶平均直径小于3cm的脑肿瘤和功能性疾病。伽玛刀治疗的适应症主要包括:脑血管畸形、功能性神经外科疾病、颅内肿瘤和部分颅外肿瘤。颅内良性肿瘤指:脑膜瘤、垂体瘤、颅咽管瘤、神经鞘瘤(听神经瘤、三叉神经鞘瘤)、松果体肿瘤、血管母细胞瘤等;颅内恶性肿瘤包括:胶质瘤、转移瘤、恶性淋巴瘤、生殖细胞瘤、颈静脉球瘤、脊索瘤等;血管性病变指:脑动静脉血管畸形、海绵状血管瘤;颅外肿瘤:放疗后复发的鼻咽癌、鼻咽纤维血管瘤、眼球内肿瘤等。功能性神经外科疾病如:三叉神经痛、帕金森氏病、扭转痉挛、继发性癫痫等。对于手术后残留或复发的脑瘤患者,身体状况不能耐受开颅手术者,可选择伽玛刀治疗。伽玛刀治疗高度精确、安全可靠。尤其脑内深部或重要功能区的病变,伽玛刀对病灶周围正常脑组织基本无损伤,治疗后并发症大大减少。治疗省时简便,病人治疗前只需做必要的查体和检查。不用剃头,无明显痛苦。治疗只需一次,全部治疗疗程一般仅需1 ~ 2小时。治疗后当日或次日即可出院,不影响患者日常的生活、工作和学习。也减少了家属陪护的烦恼。 1993年,复旦大学附属华山医院和美国国际医疗集团合作,在国内率先引进了B型伽玛刀,成立了上海伽马刀医院。在华山医院神经外科和放射科的协助下,到目前为止,该院已为8200余例脑肿瘤、脑血管畸形患者进行了伽玛刀治疗。患者治疗人数占同期全球患者数的二十分之一,为国际上单台伽玛刀治疗人数之最。患者来自祖国各地和港澳地区,并有来自东南亚、荷兰、德国、俄罗斯等国的病人也来院接受了伽玛刀治疗。均取得了较好的疗效。在垂体微腺瘤、听神经瘤、脑血管畸形、脑转移瘤和功能性疾病的治疗方面居于国内领先水平。有关研究成果获上海市科技进步三等奖。并在国际知名的神经外科权威刊物《Journal of Neurosurgery>》上发表多篇文章,医学科研成果为国际上的同行所瞩目。并接待了来自吉林、长沙、广州、石家庄等国内多个伽玛刀中心的进修,成为国内首屈一指的伽玛刀治疗出色的医教研综合培训基地。 2000年底,第四代高智能C型伽玛刀进入临床治疗。C型伽玛刀是目前国际最先进的放射外科治疗设备。在原有B型伽玛刀的基础上,推出了自动摆位系统和自动坐标检测系统,消除了人工操作的误差,使治疗精度达到+0.1mm。并缩短了操作和治疗时间,使治疗更为安全、有效和便捷。配套的GammaPlan工作站,采用最先进的自动逆向适型设计治疗计划系统,和优化方案选择可行性检测等手段,结合网络,。计划系统通过实时剂量计划、自动计划程序、图象融合、三维显示等功能,使伽玛刀治疗中高智能的自动化程度有了一个飞跃。C型伽玛刀被形容为放射外科的“艺术精品”。 2002年8月,上海伽马刀医院,引进了高智能C型伽玛刀。该设备在原来C型的基础上做了一些技术上的改进,更趋于人性化和安全性,从而更有力地保证了治疗的疗效。目前,该设备已治疗了近200例脑病患者,正日益显现出她的科技含量。为广大患者提供了真正的不开颅一样能治疗脑肿瘤的安全、有效的外科治疗方法。
截止到2001年12月,全世界156台Leksell伽玛刀已为180222例患者进行了治疗。其中脑膜瘤病例为22529例,占伽玛刀治疗的良性脑肿瘤的34.8%,居伽玛刀治疗的良性脑肿瘤的首位,在伽玛刀治疗的单病种中居脑转移瘤、脑动静脉血管畸形之后的第三位。由此可见,立体定向伽玛刀治疗在脑膜瘤的治疗中具有相当重要的地位。1. 伽玛刀治疗脑膜瘤的理由[1-3] 下列因素决定了立体定向放射外科(伽玛刀)适用于脑膜瘤的治疗。 首先,脑膜瘤大多生物学行为良性。有包膜,边界清晰,一般不浸润性地生长进入周围正常脑组织。CT或MR的增强影像可以清楚地显现小的脑膜瘤,且影像改变有一定的特异性,尤其是未行手术切除的脑膜瘤。伽玛刀治疗时通过准确地辨别瘤体界限,剂量计划可以完整覆盖肿瘤组织。而且,肿瘤附着的硬脑膜、蛛网膜和供应血管等也均可包括在治疗范围内。 第二,脑膜瘤生长缓慢。脑膜瘤一般血供丰富,较高的放射剂量照射后产生迟发性血管闭塞,造成脑膜瘤内缺血、坏死。按照放射生物学分类,脑膜瘤作为良性脑瘤,属晚反应组织,而其周围脑组织也属晚反应组织。因此,放射生物学效应所致的瘤细胞损伤和脑膜瘤供应血管闭塞等作用将得以充分表现。 第三,放射外科虽然与外放射治疗一样,均使用放射线治疗,但因伽玛刀为局部聚焦照射,治疗后出现继发其他脑肿瘤的机会较外放疗少。此外,鞍区脑膜瘤伽玛刀治疗后出现继发性垂体功能减退的机率也较外放疗低。 第四,尽管放射外科属高剂量辐射,但因瘤周正常结构的受照剂量随距离的增大呈梯度锐减,伽玛刀治疗后肿瘤邻近的颅神经功能麻痹发生率仍较低,提示放射外科治疗在保护颅神经功能方面的安全性。 最后,伽玛刀的治疗时间较普通放疗大大缩短,且避免了手术麻醉、出血或感染等的风险,患者容易接受。2. 伽玛刀治疗脑膜瘤的适应证 综合文献[1,6],伽玛刀治疗脑膜瘤的适应证包括:①生长在颅底或脑内深部的脑膜瘤;②肿瘤平均直径小于30mm;③肿瘤边缘距离视神经、视交叉和视束须大于5mm;④多发性脑膜瘤、手术后残留或复发的脑膜瘤。⑤高龄(>70岁)患者,且影像资料证实肿瘤持续生长者。⑥患有心肺肾、血液系统疾病或糖尿病等,有手术禁忌或不能耐受手术的患者。3. 伽玛刀治疗的剂量选择 直至1989年才有大组的关于伽玛刀治疗脑膜瘤的详细报道。早期,伽玛刀治疗脑膜瘤的边缘剂量大多选择在15~18Gy,甚至高达32Gy[2]。 Ganz(1993)提出,伽玛刀治疗脑膜瘤边缘剂量应不低于12 ~15 Gy,并认为剂量越高,则治疗效果更好。但Ganz(1995)在比较不同边缘剂量的两组病例的疗效后,强调边缘剂量不应小于12 Gy。1997年,Ganz 经过随访高边缘剂量治疗脑膜瘤出现的并发症后得出结论:边缘剂量最好不大于15Gy,并且绝对不要超过18 Gy[4]。 Pan等(1998)总结80例治疗结果后认为,边缘剂量的选择与肿瘤受照体积相关:对于小体积的脑膜瘤(≤5ml)应采用15~16Gy;较大体积的脑膜瘤(≥10ml)应采用12~14Gy。对于5ml以上的脑膜瘤,17Gy以上的边缘剂量易引起明显的并发症[5]。在使用高边缘剂量的病例组中,Stafford (2001)将边缘剂量的选择与肿瘤体积相联系,肿瘤体积按14.1cm3分为三组,边缘剂量分别对应为20Gy,18Gy和16Gy,统计学分析显示,过高的边缘剂量与脑膜瘤的生长控制率间差异无统计学意义[2]。 王滨江等(1996)报告对38例术后残留或复发的脑膜瘤进行伽玛刀治疗。平均边缘剂量为12.6Gy (10~20Gy)。平均随访20个月,14例肿瘤缩小,其中5例边缘剂量为12Gy,9例大于12Gy。 边缘剂量大于或等于12Gy,对肿瘤生长有良好控制作用[6]。 低剂量照射也有获得良好疗效的报道。Nakaya等 (1999)报告伽玛刀治疗11例病灶邻近视交叉或压迫脑干的脑膜瘤,边缘剂量小于10Gy,患者平均随访35.7个月,未见复发增大[7]。然而,Shin (2001)报道伽玛刀治疗40例海绵窦脑膜瘤,22例边缘剂量大于14Gy,平均随访37个月,复发率为0%。15例边缘剂量10~12Gy,复发率高达20%~100%[12]。目前,伽玛刀治疗脑膜瘤的边缘剂量多建议选择12~15Gy。4. 肿瘤控制率 伽玛刀治疗后通过定期影像随访评价肿瘤体积变化的控制情况。肿瘤缩小或控制生长均是脑膜瘤伽玛刀治疗后有效的标志,并可由此得出治疗组肿瘤的控制率。 Stafford 报道伽玛刀治疗后5年肿瘤控制率达89%,其中56%的脑膜瘤治疗后缩小。肿瘤控制率与肿瘤的组织学表现显著相关(P10ml,治疗后6个月也出现副反应的病例,MR上肿瘤区域增强范围体积逐渐增大,继而则有所缩小,但随访影像中异常增强区域始终大于治疗前体积。PET上病灶区浓集信号较治疗前增强,以后缓慢下降至稳定。9. 多发脑膜瘤 伽玛刀治疗剂量计划系统(GammaPlan)的发展,使多发病灶的一次性治疗成为可能。该计划系统可以在对颅内多发病灶一次性治疗时准确计算出正常组织的受照剂量,为安全治疗提供可能。强调对多发病灶的一次性治疗,目的是减轻患者的痛苦,降低治疗费用。而且通过恰当的剂量计划,准确地表达剂量分布情况,可以减少因辐射剂量过大造成的放射性脑损伤等并发症,获得满意的治疗效果。但是,伴有下列情况的多发行病灶,是否采取一次性治疗的方法,应慎重考虑。当病灶恰好分布于脑干两侧,如果同时治疗,脑干位于一次性治疗计划中的高剂量区,危险较大,故建议分期治疗。患者脑内不同病理性质的多发肿瘤,例如海绵窦脑膜瘤合并垂体瘤,由于病灶各自所需的治疗剂量相差悬殊,也应分期进行伽玛刀治疗。10. 恶性脑膜瘤 Stafford根据病例随访[2],发现不典型性脑膜瘤或恶性脑膜瘤,即使运用高剂量伽玛刀治疗,5年生存率分别仅为76%或0%,5年肿瘤生长控制率分别为68%或0%。认为即使联合手术、外放射治疗和伽玛刀治疗,恶性脑膜瘤治疗后的复发率相对良性脑膜瘤明显增高,治疗后5年生存率极低。有关伽玛刀治疗后的病理变化和免疫组织学研究也证明了这一点[15-16]。Ojemann对22例恶性脑膜瘤行伽玛刀治疗,5年生存率为40%。根据统计分析,发现体积小于8cm3的恶性脑膜瘤,患者同时又较年轻,伽玛刀治疗预后相对较好[18]。11. 分期治疗 对于体积较大又无法接受手术治疗的脑膜瘤,有建议可以选择分期治疗。Iwai报道对7例体积较大的岩斜脑膜瘤和海绵窦脑膜瘤进行分次伽玛刀治疗。病灶体积平均53.5cm3,治疗靶区体积平均18.6cm3。两次治疗间隔6个月,边缘剂量平均9Gy。平均随访39个月,6例肿瘤生长控制[17]。Pendl对12例大体积脑膜瘤分期治疗,瘤体体积19 ~ 90cm3,边缘剂量10 ~ 25Gy,两次治疗间隔1~8个月,随访5~89个月,疗效良好[19]。对于较大体积的脑膜瘤,分期伽玛刀治疗可以减低副反应的发生比率,提高肿瘤的控制率。12. 并发症12.1 早期症状 伽玛刀治疗后24~48小时内,尤其是鞍区、岩斜或桥小脑角肿瘤患者可出现短暂的头痛、恶心或呕吐。出现症状的原因与四脑室底部呕吐中枢受射线刺激引起的急性反应,使用镇吐、激素等对症治疗即可缓解[6]。治疗前存在头痛、癫痫等症状者,仍需对症抗癫痫治疗。12.2 颅神经功能障碍 Stafford报告[2]24例(13%)的患者出现与治疗有关的并发症。其中15例(8%)出现颅神经麻痹,包括视神经、动眼神经、三叉神经、外展神经、面神经及听神经损害。无后组颅神经损害。出现颅神经损害的时间为治疗后1~98个月(平均6个月)。至报告时,2例加重,8例维持不变,4例明显好转。统计分析未发现肿瘤体积、边缘剂量、既往放疗史等与放射损伤并发症有关。Morita建议[21]视神经的受照剂量应小于10Gy,三叉神经半月神经节受照剂量应小于19Gy。海绵窦外侧壁受照剂量应低于20Gy。由于肿瘤长期侵蚀或压迫颅神经,会降低神经组织对放射线的耐受性,而且肿瘤压迫本身可以造成神经变性。因此,制定治疗计划时应综合进行考虑。12.3 脑水肿 脑膜瘤伽玛刀治疗后最常见的并发症是脑水肿。影响瘤周水肿加重的因素包括:治疗前瘤周水肿情况、治疗边缘剂量、肿瘤体积、部位等。Ganz等 [4]认为幕上脑膜瘤邻近皮层静脉,缺乏侧枝循环。当伽玛刀治疗影响深静脉的引流时,将造成或加剧瘤周水肿。12.4 颈内动脉损伤 Stafford[2]报告2例海绵窦脑膜瘤治疗后出现颈内动脉损伤引起缺血症状。Kondziolka在文章后的评论中否认伽玛刀会造成颈内动脉的迟发损伤,认为如此罕见的并发症可能与肿瘤长期压迫颈内动脉有关。13. 结语 手术切除肿瘤仍然是脑膜瘤的首选治疗方法。对于凸面脑膜瘤,如果没有手术禁忌证,即使病灶较小,仍建议手术切除。对于深部、多发或颅底脑膜瘤,尤其是海绵窦、脑干腹侧、岩斜等处的脑膜瘤,如果肿瘤体积在一定范围内,首选伽玛刀可以有效控制肿瘤,避免手术对颅神经的损伤。伽玛刀治疗是手术后残留以及复发脑膜瘤的重要治疗手段。参考文献(略)
【概述】肺癌脑转移(brain metastasis)是肺癌治疗失败及肺癌患者致死的重要原因之一。近年来,随着肺癌发病率的增高,癌症诊疗手段的提高与改善以及患者生存期的延长,肺癌脑转移的发病率也随之升高。肺癌脑转移使病人的生存质量和生存期受到极大的影响。对于大多数的脑转移病人,治疗虽未能明显地延长病人的生存期,但病人的生存质量可得到很大的改善。(一)发生率肺癌是最常见的颅内转移性肿瘤 。肺癌颅内转移以小细胞肺癌(SCLC)为最多,依次为未分化大细胞癌、腺癌,鳞癌。小细胞肺癌在确诊时有约10%患者同时有脑转移,经治疗后生存2年以上的患者则脑转移发生率高达80%。手术切除的非小细胞肺癌(NSCLC)约有1/3因脑转移而失败,尸检则高达50%以上,且主要是腺癌。即使术后病理证实为无胸内淋巴结转移的Ⅰ期NSCLC,术后亦有5%在3个月内出现脑转移症状,提示术前已有无症状的微小脑转移灶存在。(二)脑转移的机理肺癌颅内转移机理未完全了解。颅内转移的途径主要经血行转移。肺癌生长速度快,肿瘤因血供不足,易发生坏死、脱落。肺组织血管相当丰富,癌细胞经肺静脉进入体循环,随颈动脉或椎基底动脉上行到脑组织后形成转移灶。(三)脑转移灶的病理学特征肺癌脑转移瘤倾向于多发。多发者占70%~86%,单发者仅占14%-30%。80%~85%转移灶位于大脑,小脑占10%~15%,脑干仅占2%~3%。脑膜侵犯不如脑转移常见,多见于SCLC患者。硬脑膜转移较软脑膜多见。癌细胞播散到软脑膜,经脑脊液扩散,可浸润皮质,颅、脊神经,同时引起脑脊液循环障碍。转移灶周围的脑组织常由于局部机械性压迫或血供不足,产生缺血水肿、坏死,甚至出血。肿瘤较大者中心常有坏死、囊性变。【诊断】根据患者原发肺癌肿瘤病史,临床症状和体征以及有关特殊检查如计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)等发现颅内占位性病灶,排除原发脑肿瘤和其他肿瘤,临床诊断肺癌脑转移可成立。脑转移多发生于治疗后一年内。有肺癌病史者,出现颅内压增高和/或精神神经症状,首先应考虑颅内转移瘤。在肺癌诊治中应注意询问有否颅内转移临床症状并进行相应的神经系统检查。若有异常应进一步作CT或MRI检查。术前分期检查必须包括头颅CT或MRI,以排除仅有肺部症状而无任何颅内高压症状的肺癌患者。患者肺癌脑转移诊断成立后需进一步明确转移范围,应同时做了全身有关检查,如腹部B超、ECT扫描等,为进一步治疗提供依据。脑转移的诊断主要依靠影像学。(一)CT增强CT检查是目前诊断脑转移瘤最可靠手段之一。目前,大多数研究的诊断及疗效评价以CT为标准。CT能清楚显示转移瘤的大小、部位及数目。脑转移灶在CT平扫时的典型表现为孤立的类圆形团块,多数为等密度或略低密度,这与肿瘤的细胞成分、血供情况、坏死囊变程度以及是否出血和钙化有关。注射造影剂增强扫描可使病灶更加清晰。值得注意的是颅CT检查假阳性率可高达11%,故有人主张CT检出颅内病变后应行肿瘤活检。另外,CT对小于0.5cm的病灶和幕下转移瘤显示不满意。因此,必要时需重复CT检查或进一步作MRI检查。(二)MRI目前诊断脑转移的最佳检查是增强MRI。MRI与CT相比有更佳的软组织对比度以及可多平面多方位显示的优点,可更好地分辨颅内的解剖结构。所以MRI较CT更易于早期发现脑转移,早期转移灶在CT未出现异常时MRI即可显示。MRI可更好显示多发灶,很多CT扫描单发者,经MRI诊断为多发,且增强后常发现病灶更多,瘤体更大。特别是对幕下转移瘤,MRI较CT更易作出诊断。(三)脑脊液检查在脑脊液中查到癌细胞是确诊软脑膜受累的可靠依据。脑脊液检查操作简单,除严重颅内压增高者不宜作腰椎穿刺外,大多数病人无检查禁忌。但脑脊液阴性病例不能排除肿瘤脑膜转移。脑脊液检查尚可用于观察治疗效果。经治疗后,可有部分病人脑脊液中恶性细胞消失且脑脊液中糖升高或恢复正常。(四)其他检查立体定向穿刺活检虽为有创性的检查,但在CT引导下可准确地对肿瘤部位进行穿刺,获得病理学证据,排除原发颅内肿瘤,避免误诊误治。另外,如原发肿瘤已治愈多年,颅内孤立性病灶难以排除转移癌,或颅内占位性病灶诊断不明者,也可在经选择的条件下行手术探查确诊。脑血管造影曾是神经外科最常见的检查方法。由于造影病人痛苦较大,操作复杂,且有一定的危险性,难以为病人接受。颅骨平片检查部分脑转移瘤同时伴有颅骨转移。靠近颅骨的转移瘤,当侵及颅骨时X 线平片可见颅骨骨质破坏甚至瘤结节。头颅X线上可有颅高压迹象。胸片检查有可能发现原发肺癌。其他检查方法如脑电图、脑超声波检查、放射性同位素检查等对于颅内肿瘤的诊断也有一定的参考价值。四.鉴别诊断诊断肺癌脑转移瘤时应注意与原发性脑瘤,脑脓肿及脑血管病等鉴别,以免误诊为转移瘤。以神经系统症状为首发表现,影像学检查发现单发占位性病灶,需排除原发性脑瘤。11%的单发中枢神经系统结节病变非转移性。有时需经立体定向穿刺活检或手术后病理检查才能作出明确诊断。上述病变临床表现与CT检查有时不易与脑转移瘤鉴别:癌症晚期由于凝血机制障碍亦可发生严重脑血管病(如脑内及硬膜下血肿),大脑中动脉内如有大量瘤栓可引起脑软化,来自肺癌的瘤栓及化脓性栓子可形成转移瘤内脓肿。因此可能导致延误脑转移瘤的诊断,必要时可行立体定向穿刺活检、手术探查及脑血管造影确诊。在诊断原发瘤时应加强全面检查,以排除其他肿瘤如乳腺癌、恶性黑色素瘤等易发生脑转移的肿瘤的可能。值得注意的是,在小细胞肺癌患者也可有神经症状,主要症状为痴呆、精神障碍, 重症肌无力症等,肺癌切除后或化疗后,以上症状可自行消退或缓解。此外,精神神经症状尚可出现于水电解质紊乱、低血糖以及有严重的心理精神疾病的患者。应避免把可以治疗的伴发症和并发症误为脑转移晚期而过早放弃必要的努力。五.治疗肺癌脑转移是肺癌治疗失败的常见原因,肺癌脑转移病人自然生存期仅1个月。50年代,肾上腺皮质激素被发现可改善颅内转移病人的症状,并使脑转移患者中位生存期(MST)由1个月提高至2个月。70年代,全脑放射治疗成为脑转移的标准治疗方案,使MST提高至大约4~6个月,同时提高了生存质量。80年代,采用手术切除加术后放疗治疗单发脑转移病人,较单独放疗者生存期延长一倍。近年来,随着脑转移瘤的诊断,手术技术改进以及立体定向放射技术的应用,采用积极的综合治疗,使仅有脑转移者进一步延长了生存期,提高了生存质量。脑转移的治疗目的主要是延长患者生存期,提高生存质量。脑转移瘤的治疗是全身治疗的一部分,提高脑转移瘤患者生存率的关键还在于加强对颅外系统性疾病的控制。脑转移瘤的治疗需综合考虑患者年龄,全身情况,神经功能状态,原发肿瘤部位,有无颅外多处转移,脑转移瘤的数目及部位等因素。治疗方法主要有对症支持治疗、手术治疗、放射治疗及化学治疗等。放疗、化疗、外科治疗和SRT对脑转移瘤均具有姑息治疗作用。同时予对症支持治疗可以减少并发症和提高疗效。治疗方式的选择应根据患者全身状况、颅外系统性疾病控制情况以及脑转移瘤病灶大小、数量和部位等综合考虑,选择针对个体的最佳治疗方案。(一)非小细胞肺癌1.单发脑转移瘤(1)对颅外病灶已控制、脑转移癌瘤可全部切除且能耐受手术者,外科切除十全脑放疗是目前较理想的方式。如转移瘤直径≤3cm,远离重要的功能区者,也可采用伽玛刀治疗或结合全脑放疗。误诊为原发脑瘤已切除者,有手术条件的切除肺部原发灶,加作全颅放疗;(2)对颅外病灶未控、脑转移癌瘤不能全部切除、不能耐受手术或预期生存期>3个月者,应用全脑放疗可取得较好的姑息疗效。转移瘤直径≤3cm 者,可采用伽玛刀结合全脑放疗。如原发肿瘤组织类型对化疗较敏感,配合化疗提高疗效;(3)对于全身情况差,预期生存期短者,应给予短疗程放疗及肾上腺皮质激素、甘露醇等对症支持治疗。2.多发脑转移瘤对一般情况好,预期生存期>3个月者,一般采用全脑照射和化疗。对于转移灶少(6个以下)且转移瘤小(≤3cm)者,可予伽玛刀治疗或辅以全脑照射。(二)小细胞肺癌其治疗策略基本同NSCLC,但SCLC对化疗较敏感,故应在其他治疗(如手术、放疗或SRT)前后或同时进行化疗。对于经手术治疗或化、放疗后肺原发灶已达到完全缓解,同时无其他颅外转移灶的病人,可予PCI。(三)脑膜转移瘤以全脑放疗和鞘内化疗为主。(四)对症处理脑转移患者多以颅内高压为症状就诊,首先接受对症支持治疗。放、化疗期间及手术前后,大多数病人同时使用肾上腺皮质激素、甘露醇及利尿剂等药物,以提高疗效,减少并发症。1.肾上腺皮质激素治疗 50年代,肾上腺皮质激素被发现有短暂改善肿瘤颅内转移病人症状的作用,70%神经系统功能紊乱的病人可获临床改善。并成为脑转移瘤周围水肿的急性治疗的主要方法,并使MST由1月提高至2月。但单用激素治疗,疗效维持时间短暂。肾上腺皮质激素主要作用在于保护和修复血脑屏障。通过抑制磷酸酯酶A2,防止细胞膜释放花生四烯酸,减少自由基的产生,稳定细胞膜并降低毛细血管通透性,以减轻瘤周脑水肿。还可能有直接溶解瘤细胞的作用。鉴于脑转移癌瘤周脑水肿比较严重,脑水肿引起的症状往往超过瘤体本身引起者,因此即或单独应用激素也可显著改善患者神经系统症状及体征。使用肾上腺皮质激素可通过减轻脑水肿从而更快地改善病人的症状,但不能提高治疗的缓解率及延长症状缓解的持续时间。地塞米松为较常用的肾上腺皮质激素,标准的起始剂量是10mg,以后予16mg/天(分为2次),常与甘露醇联合使用。多数病人可望在48小时内症状显著减轻。若在手术切除脑转移瘤前3~5天起应用激素,不仅可减轻术前及术后脑水肿,也可预示手术切除后神经缺失症状有否可能恢复。放疗时应用激素则可减轻早期放疗反应,往往并用至放疗结束。待放疗或化疗开始一周后,每周递减50%,4周内完全停药。因肾上腺皮质激素的不良副作用,必要时可配合甲氰咪胍以防止消化性溃疡。有糖尿病者慎用。2.脱水利尿剂 常用的有甘露醇,每次1~1.5g/kg,静脉快滴,每隔6~8小时重复一次。使用后10分钟即可发生利尿作用,20~30分钟颅内压开始下降,2~3小时可下降至最低水平,作用维持4~6小时。为迅速改善脑水肿和颅高压,常同时使用各种利尿剂如速尿等。为了使药物易于透过BBB,动脉灌注前1小时静脉滴注20%甘露醇600ml,可使BBB暂时性开放,有助于提高瘤周血药浓度,减轻脑水肿。同时可在动脉灌注期间静脉滴注尿激酶1次,以避免脑血栓形成。在治疗中常同时用20%甘露醇250ml加地塞米松5ml静脉滴注,每日2次。在配合放疗、SRT、手术或化疗时,为防止病人出现惊厥,可预防性给予苯巴比妥,0.2g,2次/d,肌肉注射。(五)其他治疗方法已有将热疗、生物治疗、基因治疗等新治疗方法用于脑胶质瘤的报道,但应用于肺癌脑转移瘤治疗则鲜有报道且疗效不满意。有人以IFN-β及胸腺刺激素(Thymostimulin)治疗肺癌脑转移(未同时用激素和全脑放疗)的结果显示,经8周治疗后仅一例稳定,余均进展。总结由于治疗水平的提高,肺癌脑转移患者的生存期有所延长。但脑转移仍是影响肺癌病人预后的主要原因之一。预后与病人的年龄、全身情况、原发灶是否已控制、有无颅外其他部位转移、脑转移瘤的病理类型、能否完全切除、有无严重的神经功能障碍等有关。常规分割全脑放疗虽然为主要的治疗模式。手术加放疗是单发脑转移瘤最理想的治疗模式。但近年来立体定向放射外科的发展,证实伽玛刀疗效至少与手术加全脑放疗相似。有逐步取代手术加全脑放疗成为首选治疗模式。参考文献(略)
1历史回顾1951年, 瑞典神经外科教授Lars Leksell最先提出了“立体定向放射外科治疗(Stereotactic Radiosurgery)”的概念。他设想在不开颅手术的情况下,利用单次高能量辐射准确地毁损颅内的组织,病变周围正常的脑组织因剂量迅速递减受辐射量很小,从而对病变起到类似手术切除的作用。据此设计出了第一台伽玛刀[1]。临床试验初期,伽玛刀即运用于鞍区,通过放射线进行垂体切除术,治疗癌性疼痛。1968年1月27日,Backlund等将伽玛刀用于治疗垂体瘤。这也是历史上第一次伽玛刀用于治疗脑肿瘤[2]。近年来越来越多的文献证明,伽玛刀治疗垂体腺瘤是一种重要和有效的选择[1-3]。2 伽玛刀治疗垂体腺瘤的优势[3]在垂体瘤的多种治疗方法进行选择时,伽玛刀治疗具有许多优势。计算机技术的发展,结合使用立体定向头架后,伽玛刀放射外科的精度误差可以控制在0.3mm。伽玛刀装置的机械等中心精度高于直线加速器的机械等中心精度;Leksell立体定向头架结合伽玛刀准直器连接装置,使摆位精确度保持误差最小;Gamma Plan Wizard的逐年升级改进,使CT、MRI可以在一个剂量计划中融合,三维重建的靶点设计使剂量覆盖的完整准确性得到展示,从而保证了靶点位置的精确度在放射外科计划系统中最高。独特的塞孔技术使射线对眼球、视路、脑干等重要结构的潜在损伤减少至最低限度。伽玛刀治疗时,不需进行全麻或静脉麻醉,病人更能接受和耐受治疗过程。伽玛刀治疗可以避免外放射治疗后的颈内动脉损伤和颞叶放射性损伤等一系列并发症。由于伽玛刀治疗时剂量参数的直观性和可计算性,从而使放疗后会伽玛刀治疗后肿瘤复发时,再次伽玛刀治疗成为可能。3伽玛刀治疗的适应证Kurita鉴于伽玛刀治疗在垂体腺瘤生长控制、缩小和激素水平正常化的多重作用,将伽玛刀治疗垂体腺瘤称为:能真正完全控制肿瘤的伽玛刀“一级适应证”[4]。Ganz指出伽玛刀治疗垂体腺瘤的目的是:(1)控制激素水平异常,改善临床症状;(2)缩小或控制肿瘤生长;(3)保护正常垂体组织[5]。日益增多的文献报道了伽玛刀治疗作为垂体腺瘤的首选治疗取得了满意的治疗效果[1-3]。伽玛刀治疗可以治疗的垂体腺瘤[3,6-8]:1. 术后残留或复发的垂体腺瘤;(垂体大腺瘤与视束、视交叉间距>3 ~ 5mm);2. 由于年老或伴有内科疾病(如高血压、糖尿病、心脏病或凝血障碍等)等不能耐受手术的垂体瘤患者;3. 药物治疗无效、不能耐受药物治疗的副反应或不愿手术的垂体微腺瘤患者;4. 海绵窦或颅底受侵袭的垂体瘤,术后残留复发或首选治疗。3伽玛刀治疗垂体腺瘤的放射生物学特点与放射治疗恶性肿瘤不同,放射治疗良性脑肿瘤时主要目标是高剂量射线完整覆盖病灶。剂量计划设计时需要保护脑干、视神经视交叉、海绵窦及其中经过的三叉神经、颈内动脉或其他相邻颅神经。伽玛刀治疗垂体腺瘤后出现一系列放射生物学改变。早期的作用是肿瘤细胞核中DNA链的双链解旋和断裂。迟发的后续改变包括:瘤体内微血管或瘤体的供应血管的闭塞等改变[3]。我们在实践中发现:伽玛刀治疗后再次手术切除的垂体腺瘤病理标本中:肿瘤边缘虽可见较瘤中心明显多的肿瘤细胞,但同时伴有血管壁的玻璃样变,以及组织的纤维增生。4剂量选择与疗效Backlund[2]发现正常垂体组织能够承受高达185Gy的照射剂量。根据他在Stockholm用伽玛刀治疗PRL、GH、ACTH腺瘤的经验:中心剂量应该在50Gy以上,周边剂量如果低于15Gy就不会出现肿瘤的缩小。Ganz[5]认为:使垂体腺瘤缩小的剂量,明显低于使激素水平恢复正常的剂量。他发现25Gy的周边剂量治愈了3例肢端肥大症和柯兴氏症患者。他建议控制腺瘤生长的周边剂量需10-12Gy,而促使激素水平完全正常化的剂量至少需35Gy。近来的文献主要对不同类型的垂体瘤所需的治疗剂量进行了探讨。4.1无功能腺瘤由于无功能腺瘤不伴有激素水平异常,临床实践中往往发现时瘤体已较大,手术切除残留率也较高。伽玛刀治疗时,只要瘤体同视神经视交叉有3~5mm的间距,并使视路受辐射剂量低于10Gy, 采取较低的周边剂量可以控制肿瘤生长。达到治疗目的。我院治疗无功能腺瘤的伽玛刀的周边剂量在10~21Gy。随访中肿瘤生长均得到控制[9]。Hayashi等报道治疗无功能腺瘤平均周边剂量为19.5Gy[10]。4.2生长激素腺瘤GH腺瘤是分泌型垂体腺瘤中对放射最为敏感的。也是最适宜首选伽玛刀治疗的[6-8,10-11,22]。由于肢端肥大患者往往同时伴有多种内科疾患,手术切除存在一定的不安全性。我院的经验表明[6-8]: 尽管30Gy以上的周边剂量可以获得极好的临床疗效。患者肢端肥大症状改善,高血压和糖尿病也同时得到控制。肿瘤缩小的速度和程度与剂量的高低有关。但随访三年以上,周边剂量30Gy为界的两组资料无统计学差别。Landolt等认为25Gy的周边剂量也许是较为合适的,他随后指出该组1例周边剂量13Gy的患者肿瘤未见缩小[4,12]。4.3泌乳素腺瘤同样是分泌型腺瘤,泌乳素腺瘤对射线的敏感程度要低于GH腺瘤和ACTH腺瘤[6-8,10-11]。20Gy的周边剂量不能促使肿瘤缩小[6]。统计分析表明:周边剂量30Gy以上的伽玛刀治疗可以获得较好的肿瘤生长控制和激素水平正常化[7]。资料中显示[7]:即使周边剂量高于30Gy,一例40多岁的不育症妇女正常分娩。正常垂体能够耐受较高的放射剂量,在剂量计划时避免正常垂体的过度辐射,可以保护患者的正常生理功能。4.4促肾上腺皮质激素腺瘤ACTH腺瘤多为垂体微腺瘤,过去的报道认为其对放射线不敏感,但伽玛刀治疗的效果仅次于生长激素腺瘤[6-8,10-11,22]。Thoren认为伽玛刀治疗的中心剂量应达70-100Gy[13]。 Seo[14]等报道一组柯兴氏病患者的垂体腺瘤受到周边剂量20-35Gy的伽玛刀治疗后的良好疗效,认为依据目前的定位方法和治疗计划水平,用较低的中心剂量也可获得较佳的预后。 我院[6]采用23-34Gy的周边剂量也达到了肿瘤生长控制、临床症状改善和激素水平正常化。4.5促甲状腺素腺瘤Oaki[15]报道1例TSH腺瘤患者进行伽玛刀治疗,中心剂量33.3Gy,周边剂量17Gy,随访16月,激素水平恢复正常,瘤体缩小。我们也有类似的体会[9]。5垂体瘤侵袭海绵窦垂体瘤侵袭海绵窦后,手术全切除垂体肿瘤率降低。伽玛刀治疗海绵窦脑膜瘤已取得了良好的治疗效果[16],为治疗垂体瘤提供了很好的借鉴[17]。Shin等认为,伽玛刀治疗海绵窦垂体瘤,效果略优于外放射治疗,而并发症率极低[17]。颅神经运动支较感觉支对射线的耐受性好。海绵窦垂体瘤患者可以出现动眼、滑车、三叉和外展神经症状。上述颅神经的确切承受放射剂量的能力尚有待探索[16]。Leber等认为上述颅神经可以承受20Gy以内的放射剂量[18]。上述颅神经走行于海绵窦外侧壁,剂量计划时应该避免辐射该区域的剂量过高。虽然视神经和视交叉对放射线极为敏感。1996年第八届Leksell伽玛刀国际年会(法国马赛)经专题讨论,由多个中心的经验证实视路受照剂量小于10Gy,结合模拟堵孔改变散射射线的形状是安全的。其次,选择小准直器、多靶点的剂量计划,视路受到的辐射剂量更低、更安全。我院选择视路受照剂量低于10Gy,长期随访未见患者视力下降[6-9]。资料显示[6-7,16-18]视路受照剂量在10~15Gy,视力下降的发生率达26.7%;高于15Gy则发生率超过77.8%。6 伽玛刀治疗后的药物治疗Bergen等报告[2]泌乳素腺瘤伽玛刀治疗后,原先耐药者治疗后对药物敏感、激素异常恢复较快。我们治疗结果也与其类似[8]。但是, Landolt等认为服药后瘤体细胞分泌减少,会降低垂体瘤(泌乳素腺瘤和生长激素腺瘤)对射线的敏感程度,建议伽玛刀治疗前应予停用药物治疗,但文章并未详述相关的病例资料[19]。随访中,许多育龄期妇女由于药物副作用而停药,随伽玛刀治疗后内分泌指标改善而症状好转。她们无需服药也能恢复月经、生育分娩。我们发现有些患者尽管保守药物治疗很长时间,内分泌指标仍持续异常,伽玛刀治疗后激素异常很快下降,正常分娩(1994年东京第六届Leksell伽玛刀年会)。我们认为:伽玛刀治疗后垂体瘤细胞细胞核内DNA链断裂,失去繁殖能力,但细胞内各种细胞器仍继续运作。细胞在细胞周期结束前尚存在功能。伽玛刀治疗后服用溴隐亭, 可以尽早恢复异常内分泌水平。待肿瘤细胞周期结束,细胞凋亡分解。这个阶段内服用溴隐亭可以改善治疗效果,甚至减轻伽玛刀治疗早期肿瘤放射性改变引起的肿胀。没有试验依据证明溴隐亭等药物会减低垂体瘤的放射敏感性。随访中,药物剂量应随症状改善而递减,根据内分泌指标监测停药。7伽玛刀治疗的并发症伽玛刀治疗垂体腺瘤的并发症率较手术、常规放射治疗、LINAC治疗要明显低[1]。但随着随访时间的延长,伽玛刀治疗病例数的增多,治疗后也出现了一些并发症的个例报道。在开展治疗时应加以注意。7.1 头痛, 恶心在伽玛刀治疗后的最初24-72小时内,有少数患者会出现恶心、呕吐或主诉头痛。适当补液支持,口服皮质激素和扩血管药物后,短期内症状会消失。此期间内,甘露醇脱水治疗并不能减轻症状。出现上述症状的原因是:伽玛刀治疗垂体腺瘤时剂量高、治疗时间长,剂量幅射到脑干及四脑室底呕吐中枢、激治疗后初期激素水平变化产生血管性头痛等多重因素的作用。7.2 垂体危象梁军潮等[20] 报告1例垂体瘤治疗后2个月出现垂体危象, 手术证实肿瘤大部坏死,最终抢救无效死亡。产生垂体危象的原因与照射范围过大、选择剂量过高、患者个体放射耐受性差异等有关。7.3 颈内动脉损伤Lim[21]报道一例35岁的垂体瘤患者,治疗后4年因大面积脑梗塞而死亡。认为此与伽玛刀治疗有关。我们在治疗实践中对有脑梗塞史或潜在危险的患者,在摆放头位置时应避免过伸而牵拉颈动脉,出现动脉粥样硬化脱落继发脑梗塞。侵袭性垂体瘤累及海绵窦时,剂量计划设计时注意避免对颈内动脉的大幅度照射。治疗后的甘露醇脱水治疗会增加血液粘滞度,鉴于垂体腺瘤位于脑外,脑水肿的发生率低,脱水治疗应根据需要。7.4 视力减退Rocher用立体定向放射外科(LINAC)方法治疗36例垂体瘤,12例(33%)治疗后不久出现严重的视力减退,其中2例双侧全盲[1]。出现视力损害症状的原因同视神经视交叉受到过高剂量照射有关。Izawa 等报道一例伽玛刀治疗后10个月视力减退[22]。我院一例生长激素腺瘤患者视神经受照剂量高于12Gy,随访中尽管其激素水平完全恢复正常,血糖也恢复正常,但视力明显减退[7]。垂体大腺瘤或巨大腺瘤累及视交叉时,应先手术尽量切除肿瘤,继而立体定向放射外科应用于治疗术后残留的肿瘤。当该肿瘤长期压迫包绕视交叉时,即使肿瘤经手术缩小,患者视力仍会随视神经萎缩而减退。长期糖尿病或常规外放疗后复发的患者也可继发视力减退。随访中视力急剧减退也不能除外垂体卒中。7.5 垂体卒中垂体腺瘤伽玛刀治疗后可以出现瘤内组织坏死和瘤内出血。我院一例泌乳素腺瘤患者治疗后36个月瘤内明显出血,瘤体增大,视力急剧减退,再次手术切除,证实垂体卒中[10]。Izawa等也报道一例伽玛刀治疗后4个月出现囊变[22]。7.6 垂体功能减退或低下尽管在伽玛刀治疗泌乳素腺瘤的病例中有许多患不育的患者正常怀孕或分娩[8,19]。同样,其他分泌型垂体腺瘤随激素水平正常,临床症状也有明显改善。但在随访中仍然发现了下列症状:如性欲减退、继发闭经、乏力纳呆等。而且患者核磁共振影像也出现了类似空蝶鞍的表现[7-8]。Kim报道伽玛刀治疗ACTH腺瘤,周边剂量35Gy,有55%的患者出现垂体功能不足[23]。空蝶鞍症可以继发于鞍内手术或放疗。垂体坏死或垂体卒中也是出现鞍区域空蝶鞍的原因之一。此外,患者患垂体腺瘤的病程较长、瘤体长期压迫正常垂体和垂体柄对正常垂体功能也有影响。部分垂体腺瘤的范围在影像中与正常垂体组织很难区分。手术后残留的垂体腺瘤和常规外放疗后残留复发的腺瘤患者,他们的正常垂体组织的血供可能在先前的治疗中受机械或物理因素影响,从而更易出现垂体功能下降。对放疗或术后残留垂体瘤进行伽玛刀治疗时,正确选择治疗剂量非常重要。7.7 脑放射性坏死日本Izawa报道[22]1例PRL腺瘤伽玛刀治疗后6个月颞叶出现明显脑坏死。该病例曾行48Gy的外放射治疗。伽玛刀治疗时病灶周边剂量16Gy,40%等剂量曲线包绕肿瘤,病灶体积18.6cm3。很难用伽玛刀治疗本身解释上述现象。对于外放射治疗后的迟发性脑组织放射性坏死的发生应有认识,在放疗后在伽玛刀治疗时,应注意剂量的选择和剂量覆盖区域的范围。治疗操作时立体定向头架的摆位、定位片的精确和靶点的准确等是避免治疗失误损伤脑组织的基础。7.8动眼神经损害伽玛刀可以治疗海绵窦旁或侵蚀海绵窦内的垂体腺瘤,而不损伤颅神经。海绵窦内神经耐受20Gy的放射线。我院有2例患者伽玛刀治疗后1月出现动眼神经受损害[6-7],海绵窦受照剂量远低于20Gy,但仍出现了眼睑下垂。使用小剂量激素和维生素B等药物对症治疗后3~6个月,动眼神经损害完全改善。提示伽玛刀治疗后早期的神经损害是可恢复的。产生神经损伤的原因可能和脱髓鞘改变有关。肿瘤侵袭压迫可以影响和减低颅神经对射线的耐受能力。8展望我院的经验表明[6-8]:①周边剂量30Gy以上,可以在较短时期内促使垂体腺瘤缩小和激素异常水平趋向正常。②选择周边剂量时应考虑下列因素:腺瘤的内分泌类型、体积大小、是否术后残留、有无外放疗史、是否影响海绵窦、脑干或视神经视交叉。客观地评价伽玛刀治疗垂体腺瘤的作用,可以为患者提供安全有效的治疗选择。对治疗伴随的并发症也应认真对待,通过选择最优化的治疗方案和剂量,加以避免。另外,对于青少年垂体腺瘤的正确诊断和伽玛刀治疗应该慎重地开展,以避免垂体功能低下带来的隐患。总之,放射外科技术的发展对提高垂体腺瘤的治疗效果十分有益。参考文献:(略)